GenSpec: Investigadores avaliam o papel do microambiente no contexto do desenvolvimento do cancro

Enquadramento

O cancro resulta da aquisição e seleção clonal de mutações transformantes em células neoplásicas e de interações celulares com o microambiente local. A razão de certas mutações (constitutivas e somáticas) iniciarem tumores em tecidos ou tipos celulares específicos é uma questão que permanece por desvendar. Coloca-se a hipótese de que sinais microambientais, ora inibidores ora promotores de cancro, ditam o espetro das mutações transformantes selecionadas em cada tipo de tumor. Espera-se assim, com este projeto, elucidar a base molecular dos mecanismos promotores de oncogénese.

O Projeto

Os objectivos específicos são do projeto são:

1. Mostrar que o espetro mutacional tumoral é alterado após manipulação do microambiente. Serão usados murganhos com recetor da toxina diftérica indutível para remover tipos diferentes de células do microambiente em tumores promovidos por sinalização oncogénica ou instabilidade genética. Serão usados modelos de cancro pancreático epitelial e neoplasias derivadas de timócitos por terem microambientes diversos bem caracterizados. Os perfis mutacionais alterados após remoção celular serão identificados através de sequenciação do exoma;

2. Elucidar de que modo sinais microambientais específicos ditam os perfis mutacionais observados. Os perfis transcriptómicos e proteómicos de células do microambiente de tumores intactos e com remoção celular diferencial serão comparados para identificar sinais microambientais. De modo a refinar a análise e identificar os sinais microambientais chave em tumores intactos, será utilizada informação sobre os mecanismos biológicos alterados pelos perfis de mutação tumoral. A validação de sinais específicos será efetuada nos modelos murinos;

3.Validar a co-existência de sinais microambientais específicos e mutações genéticas em tumores humanos. A expressão de sinais microambientais específicos (imunodeteção) juntamente com a presença ou ausência de mutações específicas (sequenciação de exoma) será determinada em linfomas tímicos e adenocarcinoma ductal pancreático humanos.

Este projeto tira partido duma equipa multidisciplinar perita em modelos animais de tumorigénese, microambiente tímico, análise de DNA/RNA e biologia de sistemas. Esta equipa está numa posição singular para concretizar o projeto por terem modelos animais de neoplasias do timo e do pâncreas conhecidos por dependerem de sinais microambientais. Esperam identificar ligações funcionais entre o microambiente do tecido e a seleção de mutações oncogénicas específicas.

Este projeto é original porque ambiciona descobrir como mutações transformantes são diferencialmente selecionadas sob pressões microambientais variáveis. A validação da hipótese demonstrará de que modo a manipulação do microambiente pode influenciar o processo oncogénico. Adicionalmente, o preenchimento desta lacuna no conhecimento poderá não só elucidar mecanismos básicos de oncogénese, mas também levar ao desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas que ultrapassam desafios específicos colocados por cada tipo de cancro.

O Apoio do COMPETE 2020

O projeto é promovido pelo IPATIMUP - Instituto de Patologia e Imunologia Molecular da Universidade do Porto e conta com o apoio do COMPETE 2020 no âmbito do Sistema de Apoio à Investigação Científica e Tecnológica, envolvendo um investimento elegível de 240 mil euros o que resultou num incentivo FEDER de cerca de 204 mil euros.