MitoBOOST: Uma Terapêutica de Nova Geração para a Doença de Fígado Gordo Não Alcoólico

Em declarações ao COMPETE 2020, Paulo Oliveira Investigador Principal do projeto, falou dos resultados muito positivos alcançados e da importância do apoio dos fundos europeus:

"O projecto MitoBOOST conseguiu a totalidade dos seus ambiciosos objectivos, nomeadamente a síntese e validação de novas moléculas antioxidantes sintetizadas para serem dirigidas à mitocôndria, a central energética da célula. De duas famílias de novas moléculas, surgiu uma molécula que mostrou eficácia contra a progressão da doença do fígado gordo não alcoólico (dFGNA) em animais de laboratório. A dFGNA, que afecta entre 25-30% dos Europeus, pode ter consequências muito graves como cirrose ou o desenvolvimento de cancro hepatocelular. O financiamento pelo COMPETE 2020 permitiu juntar duas equipas interdisciplinares do Centro de Neurociências e Biologia Celular da Universidade de Coimbra, e do Centro de Investigação em Química da Universidade do Porto nesta investigação, que para além do óbvio impacto científico, levou a submissão de duas patentes, correntemente em fase de aprovação ou já aprovadas em alguns territórios, assim como ao licenciamento por uma spin-off das duas instituições académicas, a start-up MitoTAG. Novas projectos de prova de conceito na dFGNA ou noutras doenças, irão permitir que os estudos em meio académico financiados pelo COMPETE 2020 sejam completados por outros ensaios pré-clínicos e assim aproximar de potenciais ensaios clínicos as novas moléculas."

Enquadramento

As doenças do trato hépato-biliar são uma das principais causas de morte. As doenças hepáticas podem também estar associadas a uma aumentada resistência à insulina, obesidade, hipertensão, hipercolesterolemia, diabetes e ainda cancro criando um cenário complexo.

A lista de doenças que se definem como doenças hepáticas é bastante vasta, mas, a infecção pelo virus da hepatite C, as doenças do fígado gordo não alcoólicas (dFGNA) ou a esteatose hepática não alcoólica são as mais comuns.

Tendo em conta que, não existe uma solução terapêutica para a dFGNA e que, por todo o mundo o número de incidências destas doenças está a aumentar, a procura de terapias seguras e efetivas é definitivamente um mercado atractivo e lucrativo. De acordo com a Associação Europeia para o Estudo do Fígado, cerca de 29 milhões de cidadãos europeus padecem de uma doença hepática crónica, traduzindo-se em aproximadamente 2% das mortes anuais. Nos Estados Unidos, são realizados anualmente mais de 5000 transplantes de fígado em adultos e mais de 500 em crianças e, há ainda uma lista de espera para transplante superior a 17000 doentes. Visto que não existe qualquer terapia aprovada pela FDA para prevenção ou tratamento da dFGNA, há uma enorme necessidade na descoberta de novos alvos terapêuticos e fármacos.

O Projeto

As mitocôndrias são mediadores sub-celulares dos processos de iniciação e dano de várias doenças, e em particular nas doenças hepáticas, sendo, por isso, o principal alvo para abordagens farmacológicas ou não farmacológicas. O dano oxidativo e a disfunção mitocondrial representam um papel importante nos eventos de iniciação na maioria das doenças.

Este projeto pretende validar o conceito de que antioxidantes presentes na dieta quimicamente modificados e com atividade mitocondriotrópica (MitoCINs) podem prevenir ou melhorar o fenótipo associado a dFGNA num modelo celular e animal. Investigadores das Universidades de Coimbra (o Investigador Principal, Doutor Paulo Oliveira) e do Porto (tendo como coordenadora a Doutora Fernanda Borges, especialista em química medicinal) desenvolveram estes novos antioxidantes mitocondriotrópicos com base num modelo natural que apresentam vantagens relativamente aos antioxidantes presentes na dieta, nomeadamente: a) capacidade de serem acumulados pela mitocôndria; b) um maior poder antioxidante; c) uma menor toxicidade mitocondrial, já testada em vários sistemas in vitro e, d) uma extraordinária capacidade para quelatar iões de ferro. Estes relevantes dados preliminares obtidos em sistemas cellfree, em mitocôndrias hepáticas isoladas de rato e num modelo celular hepático apontam para que um grande avanço na farmacologia hepática possa ser alcançado, visto que os compostos desenvolvidos apresentam uma eficácia superior e uma menor toxicidade que o MitoQ, um antioxidante mitocondriotrópico de referência.

Não obstante MitoCINs desenvolvidos até à data mostram resultados promissores nos mais diferentes modelos biológicos, este projeto pretende também melhorar a sua aplicabilidade como fármaco através da síntese de novas moléculas através da optimização das suas propriedades de biodisponibilidade. Este é um projeto com alto impacto e altamente lucrativo com resultados promissores resultantes da sua progressão e conclusão. Estas novas classes de antioxidantes podem ser usadas num futuro próximo como potentes e seletivos agentes no tratamento da dFGNA, especificamente usando a mitocôndria como alvo.

Os maiores impactos e resultados do presente projecto foram os seguintes:

a) Desenvolvimento de possíveis candidatos a fármacos com atividade mitocondriotrópica que foram protegidos por propriedade intelectual. As duas patentes, propriedade das instituições académicas envolvidas, foram licenciadas a uma spin-off, MitoTAG, que detém os direitos de exploração comercial das mesmas.

b) Aumento da formação especializada de recursos humanos (5 teses de Mestrado e 4 de Doutoramento);

c) Estabelecimento de novas colaborações nacionais e internacionais, que permitiu a criação de uma estrutura de colaboradores capaz de ser competitiva internacionalmente, em particular na procura de financiamento futuro (exemplo, para acções H2020);

d) Publicação de resultados obtidos em 29 revistas científicas internacionais, 7 capítulos de livros, assim como apresentação de 104 comunicações (oral ou em poster) em encontros científicos em Portugal ou no estrangeiro.

e) Organização de 10 encontros científicos nacionais e internacionais, workshops e seminários.

O Apoio do COMPETE 2020

Trata-se de um projeto promovido pelo Centro de Neurociências e Biologia Celular da Universidade de Coimbra em copromoção com o Centro de Investigação em Química da Universidade do Porto e conta com o apoio do COMPETE 2020 no âmbito do Sistema de Apoio à Investigação Científica e Tecnológica, envolvendo um investimento elegível de 200 mil euros o que resultou num incentivo FEDER de cerca de 170 mil euros.

Links

 Centro de Neurociências e Biologia Celular da Universidade de Coimbra: Webpage

Centro de Investigação em Química da Universidade do Porto: Webpage