Investigadores portugueses desvendam indícios da doença de Alzheimer

Investigação desenvolvida na Universidade de Trás-os-Montes e Alto Douro (UTAD) promove avanços significativos na compreensão da doença de Alzheimer, alicerçando as bases para uma abordagem terapêutica inovadora e identificando novos indicadores patológicos ao nível do tecido muscular esquelético com potencial para serem usados no diagnóstico da doença.

Projeto | Perspectiva lipidómica da doença de alzheimer - Estudo das alterações do perfil lipídico de mitocôndrias neuronais

1. Síntese

De acordo com Romeu António Videira, Investigador Responsável pelo projeto, "o programa COMPETE foi crucial e decisivo para que na UTAD se pudesse desenvolver uma investigação sobre a doença de Alzheimer que permitiu desvendar que alterações específicas no metabolismo bioenergético e lipídico das mitocôndrias neuronais não só precedem a formação das placas senis e das traças neurofibrilares como desencadeiam a formação destes marcadores patológicos, normalmente apresentados com os principais responsáveis pela neuro degeneração subjacente ao processo de demência. Neste sentido este projeto alicerça as bases para uma nova abordagem terapêutica dirigida às mitocôndrias neuronais e permite compreender por que motivo as opções terapêuticas aprovadas (inibidores da acetilcolinesterase e modeladores da atividade dos recetores do glutamato) e as que chegaram aos testes clínicos de fase II/III dirigidas à beta-amiloide (o polipeptídeo responsável pela formação das placas senis) sejam incapazes de travar o processo de demência característico da doença. Adicionalmente, este projeto mostrou que a doença de Alzheimer não está restrita ao sistema nervoso central afetando também órgãos periféricos como o tecido muscular esquelético. De facto, com o desenvolvimento do projeto mostrou-se que existe um paralelismo entre as alterações bioquímicas que ocorrem no cérebro e nos músculos esqueléticos, abrindo a possibilidade de se melhorar o processo de diagnóstico da doença através de biopsias aos tecido muscular.”

2. Enquadramento

A Doença de Alzheimer é a forma mais comum de demência afetando mais de 20 milhões de pessoas em todo o mundo. Esta doença caracteriza-se por um processo neuro degenerativo que afeta principalmente as áreas cerebrais responsáveis pela formação da memória e pela aprendizagem. A acumulação extracelular de péptidos de beta-amiloide (placas senis) e a formação intracelular de tranças neurofibrilares são outras marcas patológicas da doença. Nos países desenvolvidos a prevalência da doença tem aumentado com o aumento da esperança média de vida, estimando-se que os casos de Doença de Alzheimer excedam os 200 milhões no ano 2050, os quais exigirão grandes esforços financeiros aos sistemas de saúde. Atualmente não existe qualquer tratamento eficaz para a Doença de Alzheimer nem ferramentas de diagnóstico clínico que permitam acompanhar de forma fiável a neuro degeneração subjacentes à progressão da doença.

3. Objetivos

O projeto “Perspectiva lipidómica da doença de Alzheimer - Estudo das alterações do perfil lipídico de mitocôndrias neuronais” foi desenhado com dois objetivos gerais:

1) esclarecer as bases moleculares subjacentes à doença de Alzheimer, estudando como é que a disfunção mitocondrial associada a alterações do metabolismo lipídico se relacionam com a progressão da doença e, assim contribuir para o desenvolvimento de uma terapia eficaz para esta doença devastadora;

2) identificar novos participantes moleculares envolvidos no aparecimento e na progressão da doença de Alzheimer que poderão ser utilizados para diagnóstico das diferentes fases da doença, em particular das etapas iniciais da doença, onde o uso de terapias que retardem a progressão da doença é previsivelmente mais benéfico.

4. Investigação & Resultados

O projeto, desenvolvido entre janeiro de 2011 a 30 de junho de 2014, utilizou ratinhos geneticamente modificados pela incorporação de 3 genes humanos associados com a forma familiar da doença (3xTg-AD), os quais desenvolvem a patologia de uma forma progressiva tal como os pacientes humanos, e animais da estirpe selvagem (nonTg) como controlo. Utilizando os animais em idades pré-sintomáticas e características de duas etapas da doença, a investigação desenvolvida mostra que muito antes de surgirem os primeiros sinais e sintomas da doença, caracterizados pela formação de placas senis e de tranças neurofibrilares, ocorre uma deficiência nos processos de geração de energia ao nível das mitocôndrias sinápticas, estritamente associada a um défice de atividade do complexo I da cadeira respiratória e uma desregulação no metabolismo dos lípidos evidenciada pela alteração do perfil das cardiolipinas (um lípido específico das mitocôndrias com um papel importante na regulação dos processos de produção de energia associados à respiração mitocondrial).

A perda de atividade do complexo I está estritamente associado ao stresse oxidativo, enquanto o défice energético tem múltiplas consequências incluindo alteração da organização funcional das membranas sinápticas que desencadeiam uma sequência de eventos patológicos que promovem a formação das placas senis, das tranças neurofibrilares e proporcionando as condições para produção de beta-amiloide (placas senis) e a neuro-inflamação. Assim, o défice energético associado à desregulação do metabolismo dos lípidos começa por comprometer a comunicação entre os neurónios nas regiões afetadas e com o avanço da idade expande-se, promovendo o processo neuro degenerativo subjacente à demência.

Portanto, estes estudos abrem a possibilidade de novas estratégias terapêuticas desenhadas para corrigir as alterações mitocôndrias que desencadeiam a doença. Recentemente, uma estudante da UTAD foi premiada pela Fundação Calouste Gulbenkian com a bolsa de estímulo à Investigação 2014, para poder explorar as novas estratégias terapêuticas que emergiram deste projeto.

Esta investigação também mostrou que a doença de Alzheimer não é específica do cérebro dado que alterações no metabolismo lipídico e bioenergético são também detetadas em tecidos periféricos como tecido muscular esquelético. Assim, propõe-se que a doença de Alzheimer deva ser considerada como uma doença metabólica sistémica. Esta visão da doença traz consigo a vantagem de permitir compreender a perda progressiva de massa corporal exibida por muito dos pacientes e abre a possibilidade de se conseguir um diagnóstico efetivo das diferentes etapas da doença através de biópsias ao tecido muscular esquelético. Note-se que atualmente a confirmação da doença só pode ser efetuada através de uma análise pós-morte ao cérebro.

Em conclusão, apesar de se tratar de um projeto de ciência fundamental com financiamento do COMPETE, abre uma nova esperança para se encontrar uma terapêutica efetiva para uma das mais devastadoras doenças que atualmente afetam a humanidade.

Apoiado pelo COMPETE no âmbito do SAESCTN - Sistema de Apoio a Entidades do Sistema Científico e Tecnológico Nacional, o projeto “Perspectiva lipidómica da doença de Alzheimer - Estudo das alterações do perfil lipídico de mitocôndrias neuronais” envolveu um investimento elegível de 96 mil euros, correspondendo a um incentivo FEDER de 82 mil euros.

Artigos Publicados

1. Melo T., Videira R.A*., André S., Maciel E., C. S. Francisco, Oliveira-Campos A. M., Rodrigues L. M., Domingues M.R.M., Peixoto F., Oliveira M. M. (2012). Tacrine and its analogues impair mitochondrial function and bioenergetics: a lipidomic analysis in rat brain. J. Neurochem. 120, 993-1013

2. Monteiro-Cardoso V.F., Silva A.M., Oliveira MM, Peixoto F, Videira R.A.* (2014). Membrane lipid profile alterations are associated with the metabolic adaptation of the Caco-2 cells to aglycemic nutritional condition. J Bioenerg Biomembr. 46: 45-57.

3. Santos SM, Dinis AM, Peixoto F, Ferreira L, Jurado AS, Videira R.A.* (2014). Interaction of fullerene nanoparticles with biomembranes: from the partition in lipid membranes to effects on mitochondrial bioenergetics. Toxicol Sci. 138(1):117-29.

4. Monteiro-Cardoso V.F., Oliveira M.M., Melo T., Domingues M.R.M., Moreira P.I., Ferreiro E., Peixoto F., Videira R.A.* (2015). Cardiolipin profile changes are associated to the early synaptic mitochondrial dysfunction in Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 43 (2015) 1375–1392.

5. Monteiro-Cardoso V.F., Castro M., Oliveira M.M., Moreira P.I., Peixoto F., Videira R.A*. (2015). Age-dependent biochemical skeletal muscle dysfunction in triple-transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. Current Alzheimer Research 2015, 4 Fev. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25654504).

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Proceedings

1. Monteiro-Cardoso VF, Oliveira MM, Peixoto F & Videira RA. Brain synaptic mitochondria dysfunction: An early event in triple-transgenic mice model of Alzheimer’s disease. (2013). Eur J Clin Invest. 43 (S1): 44-44.
2. Castro M, Monteiro-Cardoso VF, Peixoto F, Oliveira MM & Videira RA. Age-dependent skeletal muscle dysfunction in triple-transgenic mice model of Alzheimer’s disease (2013). Eur J Clin Invest. 43 (S1) 100-1001.               
3. Oliveira, MM , Monteiro-Cardoso V F, Oliveira-Campos AMF, Rodrigues LM, Gaivão I, Videira RA and Peixoto F. Relationship between the chemical structures of two derivatives of tacrine; relevance for mitochondrial dysfunction and hepatotoxicity (2013). Eur J Clin Invest. 43 (S1): 52-52.

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